Os efeitos deletérios do estresse no trato gastrointestinal parecem ser mediados principalmente pela indução da disfunção da barreira intestinal e subseqüente inflamação sutil da mucosa. O receptor canabinóide 1 (CB1R) é expresso no intestino de mamíferos em circunstâncias fisiológicas. O objetivo desta investigação é estudar o possível papel do CB1R na manutenção da homeostase da mucosa após a exposição ao estresse. Camundongos nocaute CB1R (CB1R(-/-)) e seus homólogos do tipo selvagem (WT) foram expostos a imobilização e estresse acústico (IA) por 2 h por dia durante 4 dias consecutivos. Foram avaliadas a expressão proteica colônica das formas induzíveis da sintase do óxido nítrico e da ciclooxigenase (NOS2 e COX2), produção de IgA, permeabilidade ao (51)Cr-EDTA e translocação bacteriana para linfonodos mesentéricos. A exposição ao estresse induziu maior expressão das enzimas pró-inflamatórias NOS2 e COX2 na mucosa colônica de camundongos CB1R(-/-) quando comparados aos animais WT. Essas alterações foram relacionadas com um maior grau de disfunção da barreira colônica em animais CB1R(-/-) determinado por 1) uma secreção de IgA significativamente menor, 2) maior permeabilidade paracelular para (51)Cr-EDTA e 3) maior translocação bacteriana, tanto em condições basais quanto após exposição ao estresse IA. O antagonismo farmacológico com rimonabanto reproduziu o aumento induzido por estresse de enzimas pró-inflamatórias no cólon descrito em camundongos CB1R(-/-). Em conclusão, o CB1R exerce um papel protetor no cólon in vivo através da regulação da secreção intestinal de IgA e permeabilidade paracelular. A modulação farmacológica do sistema canabinóide no trato gastrointestinal pode ser terapeuticamente útil em condições nas quais ocorre inflamação intestinal e disfunção da barreira após a exposição ao estresse.