Ao contrário do delta-9-tetrahidrocanabinol, o fitocanabinóide canabidiol não exerce efeitos psicotomiméticos. O canabidiol foi sugerido como um inibidor de recaptação de anandamida e potenciais propriedades antipsicóticas foram hipotetizadas para ele. Portanto, realizamos um ensaio clínico para investigar a hipótese de tese e esclarecer a ligação subjacente à neurobiologia da esquizofrenia. Realizamos um ensaio clínico exploratório, duplo-cego, controlado de 4 semanas sobre os efeitos do canabidiol purificado na esquizofrenia aguda em comparação com o antipsicótico amissulprida. As propriedades antipsicóticas de ambas as drogas foram o alvo principal do estudo. Além disso, os efeitos colaterais e as capacidades ansiolíticas de ambos os tratamentos foram investigados. 42 pacientes que preenchiam os critérios do DSM-IV de esquizofrenia paranóide aguda participaram do estudo. Ambos os tratamentos foram associados a uma diminuição significativa dos sintomas psicóticos após 2 e 4 semanas, conforme avaliado por BPRS e PANSS. No entanto, não houve diferença estatística entre os dois grupos de tratamento. Em contraste, o canabidiol induziu significativamente menos efeitos colaterais (EPS, aumento da prolactina, ganho de peso) quando comparado à amisulprida. O canabidiol revelou propriedades antipsicóticas substanciais na esquizofrenia aguda. Isso está de acordo com nossa sugestão de um papel adaptativo do sistema endocanabinóide na esquizofrenia paranóide e levanta mais evidências de que esse mecanismo adaptativo pode representar um alvo valioso para estratégias de tratamento antipsicótico.