Caracterizada por dor musculoesquelética crônica generalizada, hiperalgesia generalizada e sofrimento psicológico, a fibromialgia (FM) é uma necessidade clínica significativa não atendida. O sistema canabinóide endógeno desempenha um papel importante na modulação da dor e da resposta ao estresse. Aqui, avaliamos as evidências, de estudos pré-clínicos e clínicos, para um papel do sistema endocanabinóide na FM e o potencial terapêutico de direcionar o sistema endocanabinóide. Embora muitos modelos animais tenham sido usados para estudar a FM, o modelo de mialgia induzida por reserpina emergiu como talvez o mais traduzível para o fenótipo clínico. A inibição da amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH) mostrou-se promissora em estudos pré-clínicos, melhorando o comportamento relacionado à dor e à ansiedade. Clinicamente, há evidências de alterações no sistema endocanabinóide em pacientes com FM, incluindo polimorfismos de nucleotídeo único e níveis aumentados de endocanabinóides circulantes e N-aciletanolaminas relacionadas. Canabinóides de entidade única, cannabis e medicamentos à base de cannabis em pacientes com FM mostram-se promissores terapeuticamente, mas as limitações na metodologia e a falta de estudos longitudinais para avaliar a eficácia e a tolerabilidade impedem a recomendação atual para seu uso em pacientes com FM. São discutidas lacunas na literatura que justificam uma investigação mais aprofundada, particularmente a necessidade de maior desenvolvimento de modelos animais com alta validade para a natureza multifacetada da FM, estudos equilibrados para eliminar o viés de sexo na pesquisa pré-clínica e, finalmente, uma melhor tradução entre pré-clínica e clínica pesquisar.