Estudamos nossa experiência coletiva de uso compassivo, em rótulo aberto, do cannabidiol (CBD) no tratamento da epilepsia em pacientes com distúrbio de deficiência de CDKL5 e síndromes de Aicardi, Doose e Dup15q. Incluímos pacientes com idade entre 1 e 30 anos, com epilepsia grave de início na infância, que receberam CBD por ≥10 semanas como parte de programas de acesso expandido iniciados por pesquisadores ou programas de acesso estatal, em um estudo intervencionista prospectivo compassivo: distúrbio de deficiência de CDKL5 (n = 20), síndrome de Aicardi (n = 19), síndrome de Dup15q (n = 8) e síndrome de Doose (n = 8). Esses pacientes foram tratados em 11 instituições de janeiro de 2014 a dezembro de 2016. A variação percentual na frequência mediana de convulsões para todos os pacientes que tomaram CBD no grupo de eficácia diminuiu do valor inicial [n = 46] para a semana 12 (51,4% [n = 35], intervalo interquartil (IIQ): 9-85%) e semana 48 (59,1% [n = 27], IIQ: 14-86%). Houve uma diferença significativa entre as variações percentuais na frequência mensal de convulsões durante o valor inicial e a semana 12, χ2(2) = 22,9, p = 0,00001, sem diferença na variação percentual de convulsões entre as semanas 12 e 48. Dos 55 pacientes no grupo de segurança, 15 (27%) descontinuaram a observação estendida até a semana 144: 4 devido a efeitos adversos, 9 devido à falta de eficácia, 1 retirou o consentimento e 1 foi perdido no acompanhamento. Este estudo de medicamento em rótulo aberto fornece evidências de classe III para a segurança e eficácia a longo prazo da administração de CBD em pacientes com epilepsia refratária ao tratamento associada ao distúrbio de deficiência de CDKL5 e síndromes de Aicardi, Dup15q e Doose. A terapia adjuvante com CBD mostrou segurança e eficácia semelhantes para essas quatro síndromes, como relatado em uma população diversificada de etiologias de epilepsia refratária. Este estudo expandiu a análise do relatório anterior de 12 semanas para 48 semanas de dados de eficácia e sugeriu que ensaios controlados por placebo e randomizados devem ser realizados para avaliar formalmente a segurança e eficácia do CBD nessas encefalopatias epilépticas.