Os inflamassomas são complexos citoplasmáticos de proteínas de sinalização inflamatória que detectam materiais microbianos, insultos inflamatórios estéreis e certos elementos derivados do hospedeiro. Os inflamassomas, uma vez ativados, promovem a maturação mediada pela caspase-1 e a secreção de citocinas pró-inflamatórias, interleucina (IL)-1β e IL-18, levando à piroptose. Os avanços atuais na pesquisa do inflamassoma apóiam seu envolvimento no desenvolvimento de distúrbios inflamatórios crônicos, em contraste com seu papel na regulação da imunidade inata. Cannabis (maconha) é um produto natural obtido da planta Cannabis sativa, e os ingredientes farmacologicamente ativos da planta são referidos como canabinóides. Os canabinóides e os extratos de cannabis surgiram recentemente como novos medicamentos promissores para condições médicas crônicas. Evidências crescentes indicam o potente potencial anti-inflamatório dos canabinóides, especialmente Δ9-tetraidrocanabinol (Δ9-THC), canabidiol (CBD) e canabinóides sintéticos; no entanto, os mecanismos permanecem obscuros. Várias tentativas foram feitas para decifrar o papel dos canabinóides na modulação da sinalização do inflamassoma na etiologia das doenças inflamatórias crônicas. Nesta revisão, discutimos evidências publicadas recentemente sobre o efeito dos canabinóides na sinalização do inflamassoma. Também discutimos a contribuição de vários canabinóides em doenças humanas relacionadas à regulação do inflamassoma. Por fim, no meio da pandemia da doença de coronavírus-2019 (COVID-19), conferimos evidências disponíveis que ligam a ativação do inflamassoma à fisiopatologia do COVID-19, sugerindo, em geral, a importância dos canabinóides como possíveis drogas para direcionar a ativação do inflamassoma ou para apoiar a tratamento de uma variedade de distúrbios humanos, incluindo COVID-19.